「有毒な」ビリルビンはさまざまな病気を治療できるのでしょうか?

何世代にもわたって、医学や生物学の学生はビリルビンについて漠然とした見方を教え込まれてきました。体が古い赤血球を廃棄するときに生成されるこの分子は、有害な廃棄物であり、病気の兆候です。血中濃度が高いと黄疸が発生し、目や皮膚が黄色くなり、肝臓の問題を示す可能性があります。新生児はこの化合物を処理することができず、通常は高レベルは沈静化しますが、持続的に過剰になると脳に損傷を引き起こす可能性があります。

しかし今年後半には、オーストラリアの健康なボランティア最大40人が、何の役にも立たないとされるこの分子の点滴を受け始める可能性がある。彼らは、韓国企業Bilixが後援する第1相安全性試験に参加する予定で、臓器移植レシピエントや多発性硬化症や脳卒中などの疾患を持つ患者の治療法としてビリルビンを検査する道が開かれる可能性がある。同社の野心は、研究者らがビリルビンが強力な抗酸化物質および抗炎症物質として体内で重要な役割を果たすことを示唆する実験室、動物、疫学データを収集する中で浮上した、ビリルビンに対する新たな見解を反映している。

ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンの分子疫学者ローラ・ホースフォール氏は、「それが単なる代謝性老廃物ではないことを示す多くのレベルの証拠がある」と語る。

ビリルビンは、脾臓や体の他の部分が赤血球内のヘモグロビン分子の核であるヘムを処理するときに自然に生成されます。ヘムは非常に有毒です。哺乳類の分解生成物であるビリルビンはそれほどではありません。平均的な人は毎週約 2 グラムの黄色がかった物質を生成し、そのほとんどは肝臓から腸に排出されて体外に排出されます。

ビリルビンが生理学的役割を果たしているというヒントがあります。鳥類や爬虫類がヘムを分解すると、無毒で体液に溶ける別の分子が生成される、とホースフォール氏は言う。ビリルビンが有毒で不溶性であるにもかかわらず、哺乳類がビリルビンを選択するということは、ビリルビンが何らかの利点を提供する可能性があることを示唆しています。

1 つは、DNA やその他の重要な細胞分子を損傷する可能性がある代謝の破壊的な副産物である活性酸素種 (ROS) を中和する力かもしれません。研究室で培養した細胞と混合すると、ビリルビンがそれらを ROS から保護し、この分子を欠いているマウスは酸化的損傷に対してより脆弱になります。「ビリルビンは体内で最も強力な抗酸化物質です」とイタリア肝臓財団の肝臓学者クラウディオ・ティリベリ氏は言う。また、有害な炎症を抑えます。たとえば、科学者たちは、ビリルビンがマクロファージと呼ばれる免疫細胞を誘導して、炎症性分子の分泌を抑制する可能性があることを発見しました。

また、ケンタッキー大学の創薬設計者テリー・ハインズ氏とミシシッピ大学医療センターの生理学者デイビッド・ステック氏による研究では、ビリルビンがホルモンとして作用することが示唆されている。培養細胞では、代謝と体重の制御に役立つ PPARalpha と呼ばれる重要な受容体を刺激します。この分子を注射すると、高脂肪食を食べているマウスが痩せた、と科学者らは2016年にPLOS ONEで報告した。

スタンフォード大学医学部のビリルビン生化学者デイビッド・スティーブンソン氏は、「自然はほとんどすべてのものを利用しており、この『廃棄物』さえも利用されている」と語る。

他の人よりも多くの利益を得ている人もいるかもしれません。ヒトの約 10% は、ビリルビン値がわずかに高くなる遺伝子変異を持っています。たとえば、ギルバート症候群として知られる症状を持つ人々は、ビリルビンの排泄を準備するのに役立つタンパク質を十分に生産していません。その結果、その分子の血中濃度が正常の上限の2倍を超える可能性があります。しかし、黄疸や重篤な症状はありません。

さらに驚くべきことに、複数の研究は、ギルバート症候群または他の原因によるものであっても、ビリルビン値が中程度に上昇している人は、心臓病、炎症性腸疾患、糖尿病、および多くの種類の癌を含む多くの病気を発症する可能性が低いことを示唆しています。逆に、ビリルビン値が比較的低い人は、これらの病気に対してより脆弱になります。「ビリルビンが保護作用があるという考えは、非常によく支持されています」とティリベリ氏は言う。

原因と結果を解明するために、さまざまな遺伝子変異を持つ人々の健康状態を比較するメンデルランダム化研究から、さらなる証拠が得られています。 2020年、ホースフォール氏らは、国民健康登録機関である英国バイオバンクの37万7,000人以上のデータを分析した。彼らは、ビリルビン値が高くなる遺伝子のコピーを 2 つ持っている人は肺がんの発症リスクが 17% 低く、喫煙者ではその効果がさらに大きいことを発見しました。活性酸素分子が肺に溢れ、余分なビリルビンがその影響を打ち消すのに役立つ可能性がある、とホースフォール氏は言う。

この分子にはプラスの側面があるという示唆により、研究者らは過去にそのレベルを引き上げようとする試みを行ってきた。最初の一人はメイヨークリニックの医師フィリップ・ヘンチで、1930年代に関節リウマチ（RA）患者が黄疸を発症しても症状が改善することに気づいた。彼は、別の分子と混合したビリルビンを患者に注射するなど、いくつかの方法で効果を再現しようと試みましたが、結果は一貫していませんでした。（ヘンチは後にコルチゾンを特定し、コルチゾンを使って関節リウマチを治療したことでノーベル賞を受賞しました。）

ビリルビンを治療法に変えるこのような初期の取り組みは、その不安定な性質のために挫折しました。この分子は不溶性で光によって分解され、注入された量は急速に分解または排泄されます。

Bilix の共同創設者である韓国科学技術研究院の化学者サンヨン・ジョン氏とその同僚らは、ビリルビンの一端に水溶性分子のポリエチレングリコールを付加することで、これらの問題を克服した。彼らが2016年に報告したように、水中ではハイブリッド分子が群がってナノ粒子を形成する。これらの小さな球体はビリルビンを可溶化し、光から保護し、血液中での寿命を 20 分から数時間に延長すると、Bilix の共同創設者兼 CEO の Myung Kim 氏は述べています。また、それらは免疫細胞に侵入し、ビリルビンの積荷がこれらの細胞内の活性酸素種と戦うことを可能にし、それによって炎症と戦うことができます。

Bilix の化学者も、ビリルビンの合成方法を発見し、別のハードルを乗り越えました。屠殺場の動物からほとんどのビリルビンが研究用に提供されているが、この供給源にはわずかに異なる 3 種類のビリルビンが含まれており、治療には適していないとキム氏は言う。「ビリルビンを合成できなければ、会社は存在しません」と彼は言う。

動物実験では、ビリルビンを含むナノ粒子がさまざまな症状に対して有効であることが示唆されています。 1 つは移植片対宿主病 (GVHD) で、移植された組織内の免疫細胞がレシピエントを攻撃する、臓器および骨髄移植の重篤な合併症です。「私たちは常にそれを予防するための新しい治療法を探しています」とテキサス大学MDアンダーソンがんセンターの臨床医、ジン・ソン・イム氏は言う。ビリルビンは炎症を緩和するため、彼女と同僚は、骨髄移植後にGVHDを発症したマウスでナノ粒子をテストすることに決めた。彼らは、粒子が組織の損傷を軽減し、動物の生存率を2倍以上に延長することを発見しました。

ビリックスが第1相試験にオーストラリアを選んだのは、同国の民族構成が米国と似ており、将来の米国での試験について食品医薬品局から許可を得るのが容易だからという理由もある。キム氏は、11月に発売予定の試験でナノ粒子が安全であることが証明されれば、血液循環が再開した後に活性酸素種が大量に流入する移植腎臓の組織損傷を防ぐことができるかどうかをテストしたいと同社は述べている。他の潜在的な標的には、皮膚状態のアトピー性皮膚炎、喘息、多発性硬化症、脳卒中が含まれます。

Billix のナノ粒子はビリルビンレベルを高める唯一の方法ではありません。運動、特定の食品、スタチンを含む多くの薬剤はすべて、そのような影響を与える可能性があります。しかし、ビリルビンは分子のゴミであるという古い見方が、その有益な効果を活用する方法に関する研究を依然として妨げている、とステック氏は言う。「ここには我々が逃す可能性のあるチャンスがある。」